Título: Descendencia bipaternal adulta generada mediante modificación directa de genes impresos en mamíferos
Tipo de edición:
La intervención se realizó ex vivo tanto en células germinales como en embriones. Se utilizaron células madre embrionarias haploides de origen paterno (androgenéticas). Las alteraciones genéticas afectan tanto células somáticas como germinales, ya que derivan de las células madre embrionarias modificadas.
Dirigido hacia:
Se editaron regiones específicas del ADN correspondientes a genes impresos (20 loci críticos), los cuales regulan la expresión monoalélica en función del origen parental. Ejemplos de estos loci incluyen: Peg13, Blcap-Nnat y el grupo génico Sfmbt2.
Dirigido por:
La herramienta utilizada fue CRISPR/Cas9, guiada por ARN específicos (sgRNAs) para cada una de las regiones improntadas. Estas guías permitieron la realización de deleciones, mutaciones por cambio de marco de lectura y ediciones en regiones reguladoras clave, seleccionadas por su relevancia en el desarrollo embrionario y la viabilidad.
Vectores:
Se emplearon plásmidos de expresión para introducir CRISPR/Cas9 y sgRNAs, evitando el uso de virus. La introducción de estos plásmidos en las células madre se realizó por electroporación en un entorno ex vivo.
Órgano para tratar:
El objetivo es modificar todo el organismo del ratón. Al editar células madre embrionarias con potencial germinal, las modificaciones afectan todos los tejidos, incluyendo órganos esenciales como la placenta, pulmón, cerebro y riñón, buscando restaurar su desarrollo y funcionalidad.
Vía de administración:
La edición genética se llevó a cabo fuera del organismo (ex vivo) en células madre germinales y embrionarias. Posteriormente, estas células editadas se incorporaron a embriones mediante dos métodos:
Complementación tetráploide, mediante la inyección en blastocistos tetráploides para crear organismos completamente derivados de las células editadas.
Transferencia nuclear somática (clonación).
No se realizaron administraciones directas en animales adultos.
Resultados:
- Resultados a corto plazo:
Se logró el nacimiento de crías viables con material genético exclusivamente paterno, alcanzando la adultez en condiciones óptimas con eficiencias entre 13% y 36.7%.
Se corrigieron alteraciones en el desarrollo de órganos, incluida la formación de una placenta funcional, y se observaron mejoras en la morfología de órganos y disminución de edemas y hernias.
Algunas líneas requirieron alimentación asistida durante etapas tempranas para asegurar la supervivencia.
- Resultados a corto mediano:
Los animales generados presentaron desarrollo de órganos funcionales y características fenotípicas y moleculares similares a los controles silvestres (WT).
Los sobrevivientes mostraron crecimiento acelerado, cambios conductuales como menor ansiedad, y alteraciones positivas en estructuras cerebrales como el hipocampo y el cráneo.
Fue posible obtener descendencia mediante clonación a partir de sus células somáticas, aunque no lograron reproducirse de forma sexual.
- Resultados a corto largo:
Algunos de los ratones biparentales modificados genéticamente sobrevivieron hasta alcanzar la edad adulta.
No obstante, su esperanza de vida fue considerablemente menor (aproximadamente 40% menos) que la de los ratones controles WT.
No hubo herencia estable por medios reproductivos naturales; se requirió el uso continuo de técnicas asistidas como la clonación para mantener el linaje.
Entre los efectos duraderos se encontraron crecimiento excesivo después del nacimiento, leves deformaciones físicas, alteraciones cerebrales y restricciones reproductivas.
A lo largo de su vida, no se identificaron daños graves en la función general de los órganos principales.
Referencia bibliográfica:
Li Z-K, Wang L-B, Wang L-Y, Sun X-H, Ren Z-H, Ma S-N, et al. Adult bi-paternal offspring generated through direct modification of imprinted genes in mammals. Cell Stem Cell [Internet]. 2025;32(3):361-374.e6. Disponible en: https://www.cell.com/action/showPdf?pii=S1934-5909%2825%2900005-0
